Era il fratello maggiore di Christian De Sica, zio di Brando De Sica e Maria Rosa De Sica, ex marito della produttrice Tilde Corsi e nipote di Ramón Mercader.
Frequenta il liceo classico Nazareno di Roma ed i corsi di teoria al Conservatorio di Santa Cecilia.
The Ancients sono un gruppo musicale di cui Manuel fa parte insieme ad alcuni amici e con cui compare persino in televisive. Grazie all’interessamento di Renzo Rossellini, direttore artistico dell’Orchestra sinfonica di Montecarlo, le sue composizioni da camera giovanili sono pubblicate dalla Casa Ricordi
Nel 1968 firma la sua prima colonna sonora per il film Amanti, diretto dal celebre Vittorio De Sica. E’ suo anche il commento musicale per la serie di Ugo Tognazzi FBI – Francesco Bertolazzi investigatore.
Compone inoltre musica sinfonica e bellissime sonate per arpa, per clarinetto, e altri strumenti solisti. Nel 1974 dirige persino un film televisivo, L’eroe, che vede nel cast suo padre.
Grandissima la sua attività di compositore di colonne sonore per le pellicole dirette da Dino Risi e da suo figlio Marco, da Carlo Verdone, da Enrico Oldoini, da Carlo Vanzina e da moltissimi altri, tra cui suo fratello Christian.
Nel 1989 ottiene il Globo d’Oro della Stampa Estera per la colonna sonora di Ladri di saponette di Maurizio Nichetti.
Nel 1992 il Nastro d’Argento per Al lupo, al lupo di Carlo Verdone e nel 1996 il David di Donatello per la colonna sonora di Celluloide di Carlo Lizzani.
Infine, nel 2012 ottiene un ulteriore premio al festival Alabarda d’oro, ed anche per il libro “Da figlio a padre” al Premio Nazionale Vincenzo Padula nel 2013.
Muore a Roma il 5 dicembre 2014 all’età di 65 anni a causa di un arresto cardiaco.
