Nella seconda stagione, un bruciante amore tra Meredith (Ellen Pompeo) e Derek (Patrick Dempsey) incontra un ostacolo sul suo percorso quando la moglie ignara di Derek, Addison (Kate Walsh), diventa loro collega al Seattle Grace cercando perdono da Derek per il suo tradimento nei suoi confronti. Le cose si incasinano ancora di più quando Mark Sloan (Eric Dane) – l'ex amante di Addison e migliore amico di Derek – si rifà vivo e vuole che Addison torni da lui. Nel mentre, Cristina (Sandra Oh) fronteggia i problemi nella sua relazione con Preston (Isaiah Washington) e fa i conti con una gravidanza imprevista; e Izzie (Katherine Heigl) si avvicina molto al paziente malato di cuore Denny Duquette (Jeffrey Dean Morgan).
