Nella quinta stagione, il chirurgo militare Owen Hunt (Kevin McKidd) si unisce allo staff del Seattle Grace. I suoi iniziali modi freddi irritano alcuni dottori, ma incontra la simpatia di Cristina (Sandra Oh), che lo aiuta. Nel mentre, Cristina si ingelosisca di un altro nuovo membro dello staff: Sadie Harris (Melissa George), che è stata la migliore amica di Meredith (Ellen Pompeo) al college. Meredith chiede a Derek (Patrick Dempsey) di vivere insieme, e la sua sorellastra Lexie (Chyler Leigh) si innamora dell'amico di Derek Mark (Eric Dane). Nel mentre, Izzie (Katherine Heigl) inizia ad avere allucinazioni del suo fidanzato morto, e scopre anche di avere un tumore al cervello.
