La stagione 12 inizia dove si era conclusa la precedente, con Sam (Jared Padalecki) rapito dal membro dei British Men of Letters Toni Bevell (Elizabeth Blackmore); e Dean (Jensen Ackles) in stato di shock davanti a sua madre, Mary (Samantha Smith), che si riteneva fosse morta da molto tempo. Castiel (Misha Collins) viene forzata a mettersi in società con Crowley (Mark Sheppard) mettendosi alla ricerca di Lucifer, interpretato dalla guest star Rick Springfield.