Leonard e Sheldon sono dei brillanti fisici, del tipo "mente brillante" che capisce come funziona l'universo. Ma il loro genio non li aiuta a interagire con le persone, specialmente le donne. Tutto questo inizia a cambiare quando una spensierata e bellissima ragazza di nome Penny si trasferisce nell'appartamento di fronte al loro. Sheldon, che è coinquilino di Leonard, è contento di passare le sue serate giocando a Klingon Boggle con i suoi amici disfunzionali, scienziati come lui Wolowitz e Koothrappali. Invece Leonard vede in Penny un nuovo universo di possibilità…incluso l'amore.