Continuano le divertenti avventure di Leonard e Shledon, alle prese con la loro "stramba" quotidianità, insieme ai loro amici e colleghi Howard e Raj. Per Leonard il sogno di conquistare Penny sembra essere svanito, visto che la ragazza porta sempre nel suo appartamento nuovi ragazzi. Lui quindi decide di provare a conquistare la sua collega Leslie Winkle. All'inizio le cose sembrano andare bene, ma non tutto è come sembra.