Nella stagione 4 della sitcom, Sheldon inizia una paradossale relazione con l'ugualmente brillante – e ugualmente stramba – neuroscienziata Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik). Nel mentre Leonard inizia a frequentare una nuova donna, ma c'è un unico problema: è la sorella di Raj, con quest'ultimo che non è molto contento della cosa.