La serie comincia con il risveglio dal coma, a seguito di uno scontro a fuoco, del vice sceriffo Rick Grimes che si ritrova in uno degli ospedali di Atlanta completamente abbandonato. Presto scoprirà che il mondo non è più quello che conosceva, ma che è stato colpito e devastato da un'epidemia che trasforma i vivi in "non-morti" che hanno un unico scopo: nutrirsi di carne. Anche umana.
Rick si mette subito in cerca di sua moglie Lori e suo figlio Carl, allontanatisi dalla città per mettersi in salvo, grazie all'aiuto di Shane, ex collega e migliore amico di Rick. Salvato da Glenn, scoprirà che la sua famiglia e salva e si trova fuori città in compagnia di altri sopravvissuti, tra cui i fratelli Dixon, Daryl e Merle, Andrea, Carol, T-Dog e Dale.
Il gruppo è alla ricerca di sicurezza e stabilità ma, soprattutto di cibo per poter sopravvivere. Senza volerlo, Rick viene eletto leader, spodestando il suo migliore amico Shane che non sembra molto contento del suo ritorno. Lui, infatti, durante la sua assenza, aveva intrapreso una relazione con Lori, troncata all'istante quando quest'ultima scopre che suo marito è vivo.
Presto si scoprirà che se gli zombie sono pericolosi, gli umani, viste le disperate condizioni, risultano essere anche peggio. La diffidenza verso gli altri diventa la regola e l'interruzione di qualunque mezzo di comunicazione rende difficile comprendere veramente la portata della catastrofe accaduta.
Rick convince il gruppo, nonostante la riluttanza di alcuni, tra cui Shane, a dirigersi al Centro di Controllo Malattie (CCM) di Atlanta per capire che cosa sia successo e, soprattutto, se esiste una cura. Una volta arrivati al CDC, i sopravvissuti scoprono una terribile verità: non solo non si conosce la cura, ma nemmeno la causa scatenante.
Il dr. Jenner, l'unico scienziato ancora vivo, spiega che il virus si propaga dopo essere stati morsi e che questi impiega circa 24 ore ad uccidere l'essere umano ospitante che, dopo morto, torna a camminare sulla terra come "errante". Lo scienziato, conscio del non poter continuare gli studi a causa della fine dell'energia del centro, decide di uccidersi facendo saltare in aria tutto, non prima cedere alle richieste gruppo e permettere loro di scappare.
