Otto mesi dopo l'abbandono della fattoria di Hershel, Rick & co. trovano rifugio in una prigione abbandonata. Durante l'eliminazione degli erranti rimasti al suo interno, Hershel viene morso ad una gamba, che gli viene amputata prima che il virus faccia il suo corso, salvandogli così la vita. All'interno della prigione vengono ritrovati alcuni ex-detenuti, sopravvissuti all'apocalisse zombie. In seguito ad un litigio con quest'ultimi, un gruppo di erranti fa breccia all'interno della prigione, mettendo in pericolo la vita di tutti. T-Dog muore sacrificandosi per salvare la vita di Carol, mentre Maggie si ritrova a dover effettuare un parto cesareo a Lori, facendo così nascere la secondogenita di Rick: Judith. Lori, purtroppo, non supera il parto e Carl, suo figlio, la elimina evitandone così la trasformazione in zombie.
Rick cade così in uno stato depressivo, con tanto di allucinazione, cosa che fa mettere in discussione il suo ruolo di leader all'interno del gruppo. Nel mentre Andrea, separatasi dal gruppo durante la fuga dalla fattoria, ha conosciuto e vissuto in questi mesi insieme a Michonne, una donna di colore silenziosa e, soprattutto, armata di katana, arma con cui mette ko decine di zombie. Le due ragazze vengono catturate da Merle, fratello di Daryl sparito dalla stagione 1, e portate nella cittadina di Woodbury, una piccola comunità comandata da un uomo chiamato Governatore.
Andrea, stanca di scappare, decide di rimanere nella città, ammaliata dal Governatore che reputa un buon uomo, di cui diventa amante. Michonne, invece, capisce che razza di uomo si nasconde dietro le apparenze e, scappando dalla città, raggiunge Rick avvisandolo del pericolo. Il Governatore vuole per sè la prigione e invia i suoi ad uccidere Rick & co. Il gruppo risponde al fuoco, vincendo, e manda i suoi migliori uomini a spiare la cittadina. Qui Daryl viene catturato e ritrova suo fratello, che si redime e scappa con lui.
Dopo lunghe battaglie, lo schieramento di Rick riesce a sopravvivere ai durissimi scontri con la fazione del Governatore che, alla fine, è costretto a mostrare la sua vera natura alla cittadina di Woodbury che finalmente si rende conto del pazzo maniaco che è in lui.
La battaglia però non è esente da vittime: Andrea e Merle muoiono, mentre il gruppo accoglie un nuovo membro al suo interno: Tyreese.
